エネルギー代謝転写調節因子のクロストークと動脈硬化

筑波大学臨床医学系内科

島野仁

動脈硬化症の成因機序に関し、複数の危険因子が関与するmultiple risk factor syndromeの概念が確立しつつある。その病態にインスリン抵抗性の関与が注目されているが、個々の危険因子の多くは、糖尿病、脂質代謝異常などをはじめとして細胞あるいは個体のエネルギー代謝のバランスの破綻と捉えることができる。病態は長期にわたり持続する性質のものであり、さまざまな遺伝子の関与が考えられるが、こと栄養代謝における制御は、転写レベルでの遺伝子発現の調節が重要である。エネルギー代謝、糖脂質代謝の転写調節を制御する転写因子の研究は最近目覚ましい発展をとげている。ことに脂肪酸代謝の合成を担うSREBP-1、分解をおこなうPPARalpha、 脂肪細胞分化に関わるPPARgamma、コレステロールの合成を支配するSREBP-2、その異化、処理を担うLXR, FXRなど、個々の役者がそろってきたといえる。これらの転写因子がいろいろなエネルギー状態の変化のなかで、下流の酵素や因子の転写発現を変動させて栄養代謝をおこなっている。そのバランスが破綻した状態になると様々な危険因子が出現してくるのかもしれない。 われわれはとくに脂肪酸合成転写因子SREBP-1の生体作用の研究を通じ、とくに栄養過剰状態がもたらす肝臓でのリポジェネシスの誘導やレムナントリポタンパクの合成の亢進、 インスリン抵抗性への影響などを動物、細胞両面から検討し、動脈硬化症への栄養代謝的アプローチを試みている。この作用において、多価不飽和脂肪酸は、SREBP-1cを抑制し、危険因子や動脈硬化症に対し予防的に働いているようである。また最近、SREBP-1cの発現機構を研究している過程で、オキシステロールレセプターとして確立しつつあるLXR/RXRがSREBP-1cの発現を活性化することを見いだした。これを契機に、上記のエネルギー代謝転写因子は個別に作用しているだけでなく、お互いにクロストークしながら、複雑な糖脂質代謝、コレステロール代謝を営んでいることがわかりつつある。このあたらしいエネルギー代謝のパラダイムのなかで、動脈硬化巣での代謝遺伝子調節も含め動脈硬化を議論してみたい。